teprotumumab

Η τεπροτουμουμάμπη είναι ένα ανασυνδυασμένο, πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα που στρέφεται ενάντια στον υποδοχέα αυξητικού παράγοντα-1 που μοιάζει με ινσουλίνη (IGF-1R) με πιθανή αντινεοπλασματική δράση. Η τεπροτουμουμάμπη συνδέεται με τον δεσμευμένο στη μεμβράνη IGF-1R, αποτρέποντας τη δέσμευση του φυσικού συνδετήρα IGF-1 και την ενεργοποίηση της μεταγωγής σήματος PI3K/AKT. 

Η προς τα κάτω ρύθμιση της οδού επιβίωσης PI3K/AKT μπορεί να οδηγήσει σε πρόκληση απόπτωσης και μειωμένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Η ενεργοποίηση του IGF-1R, ενός υποδοχέα κινάσης τυροσίνης της υπεροικογένειας των υποδοχέων ινσουλίνης, διεγείρει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, επιτρέπει τον ογκογόνο μετασχηματισμό και καταστέλλει την απόπτωση. Η σηματοδότηση IGF-1R έχει εμπλακεί στην ογκογένεση και τη μετάσταση[1]. 

Η οφθαλμική νόσος του θυρεοειδούς είναι μια εξουθενωτική, παραμορφωτική και δυνητικά εκτυφλωτική περιοφθαλμική κατάσταση.  Μεταξύ των ασθενών με ενεργή οφθαλμική νόσο του θυρεοειδούς, το teprotumumab είχε καλύτερα αποτελέσματα όσον αφορά την πρόπτωση, τη βαθμολογία κλινικής δραστηριότητας, τη διπλωπία και την ποιότητα ζωής από το εικονικό φάρμακο. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ασυνήθιστες[2].

Η τεπροτουμουμάμπη έχει επιδείξει ουσιαστική και ταχεία βελτίωση στη Βαθμολογία Κλινικής Δραστηριότητας και μείωση της πρόπτωσης της οφθαλμοπάθειας σχετιζόμενης με το θυρεοειδή σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η υποκειμενική διπλωπία και η ποιότητα ζωής βελτιώθηκαν επίσης και στις δύο κλινικές δοκιμές που χρησιμοποιήθηκε το αντίσωμα. 

Η τεπροτουμουμάμπη επέδειξε ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας, με παροδική υπεργλυκαιμία, μυϊκές κράμπες και ακουστικές παρενέργειες που σχετίζονται με το φάρμακο, τα οποία  ήταν συνήθως παροδικά. Τα ευρήματα των κλινικών ερευνών  υποδεικνύουν ότι η τεπροτουμουμάμπη  είναι μια πολλά υποσχόμενη, πιθανή θεραπεία πρώτης γραμμής για τη θεραπεία του TAO[3]. 

Η νόσος του θυρεοειδούς οφθαλμού (TED) είναι μια αυτοάνοση νόσος που χαρακτηρίζεται από φλεγμονή των κογχικών και εξωκογχικών  μυών. Προκαλεί πρόπτωση (εξόφθαλμο) και διπλωπία, οδηγώντας σε επιδείνωση της ποιότητας ζωής (QoL) λόγω των επιπτώσεών της  στη φυσική εμφάνιση και την λειτουργία της όρασης. 

Η φυσική ιστορία περιλαμβάνει μια «ενεργό TED», η οποία  είναι μια αυτοάνοση φλεγμονώδης απόκριση που στοχεύει τους  μαλακούς ιστούς του οφθαλμικού κόγχου, και την «ανενεργό TED», όπου υπάρχει αναδιαμόρφωση της επέκτασης των ιστών. Μέχρι σήμερα, τα γλυκοκορτικοειδή αντιπροσωπεύουν την κύρια ιατρική θεραπεία, ακόμη και αν συχνά είναι αναποτελεσματικά και συνδέονται με παρενέργειες. Η τεπροτουμουμάμπη  αντιπροσωπεύει μια πιθανή θεραπεία πρώτης γραμμής για την TED που θα μπορούσε να αντικαταστήσει τη χρήση στεροειδών στο επόμενο μέλλον[4].

Η τεπροτουμουμάμπη έχει εγκριθεί η κυκλοφορία της και στην Ελλάδα για τη θεραπεία της οφθαλμικής νόσου του θυρεοειδούς, αλλά οι αυξανόμενες αναφορές απώλειας ακοής απαιτούν περαιτέρω έρευνα. Μέχρι σήμερα, δεν έχει καθοριστεί ένα αποτελεσματικό πρωτόκολλο για τη διαχείριση της απώλειας ακοής σε αυτήν τη ρύθμιση. 

Εδώ, παρουσιάζουμε την πρώτη αναφορά του Tracy J Lu και των συνεργατών (2023) της αποκατάστασης της απώλειας ακοής που σχετίζεται με την τεπροτουμουμάμπη με άμεση από του στόματος πρεδνιζόνη. 

Μια 70χρονη γυναίκα που έπαιρνε τεπροτουμουμάμπη παρουσίασε αιφνίδια απώλεια ακοής και εμβοές μετά την πρώτη της έγχυση. Ένα ακοόγραμμα έδειξε μια ήπια ως μέτριου βαθμού σοβαρότητας μέτριας σοβαρής μικτού τύπου αγωγιμότητας καΙ  νευροαισθητήριας απώλειας της ακοής που αντιμετωπίστηκε αμέσως με πρεδνιζόνη 60 mg επί 6 ημέρες με σταδιακή μείωση της δοσολογίας μέσα σε μια εβδομάδα. Ένα ακοόγραμμα 3 εβδομάδες αργότερα έδειξε επιστροφή της ακοής στα φυσιολογικά όρια, και ολόκληρος ο κύκλος θεραπείας με τεπροτουμουμάμπη ολοκληρώθηκε χωρίς περαιτέρω προβλήματα. 

Αυτή η περίπτωση υπογραμμίζει τη σημασία της ακοομετρικής παρακολούθησης, της έγκαιρης αναγνώρισης των συμπτωμάτων της απώλειας της ακοής και της πιθανότητας τα από του στόματος στεροειδή να αναστρέφουν την απώλεια ακοής που σχετίζεται με την τεπροτουμουμάμπη[5].

Σε 2 πρόσφατες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές βρέθηκε ότι η  υπεργλυκαιμία είναι ένα αναγνωρισμένο ανεπιθύμητο συμβάν της θεραπεία της περικογχικής θυρεοειδικής οφθαλμοπάθειας,   η οποία εμφανίζεται στο 10% των ασθενών. Ενώ είναι αποτελεσματική, η τεπροτουμουμάμπη ενέχει σημαντικό κίνδυνο υπεργλυκαιμίας, ειδικά σε ασθενείς με διαβήτη. 

Η υπεργλυκαιμία μπορεί να επιμένει και μετά τη διακοπή της  τεπροτουμουμάμπης. Αυτά τα ευρήματα υπογραμμίζουν τη σημασία των κατευθυντήριων γραμμών για τον προσυμπτωματικό έλεγχο και τη διαχείριση της υπεργλυκαιμίας που σχετίζεται με την  τεπροτουμουμάμπη[6].