Zyflamend

Το Zyflamend είναι ένα μείγμα βοτανικών εκχυλισμάτων, το οποίο αναστέλλει αποτελεσματικά την ανάπτυξη όγκου, όπως αποδείχτηκε  χρησιμοποιώντας προκλινικά μοντέλα ανθεκτικού σε ευνουχισμό καρκίνου του προστάτη. Το γεγονός αυτό επιτυγχάνεται, εν μέρει, με τη μεσολάβηση    της πρωτεΐνικής  κινάσης, ενεργοποιούμενης  από   5'- μονοφωσφορική αδενοσίνη [5'-adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK)], που είναι ένας κύριος κυτταρικός αισθητήρας.

 Κλινικά, η θεραπεία με Zyflamend και / ή μετφορμίνη (ενεργοποιητές του AMPK) είχε οφέλη σε ασθενείς με ορμονοάντοχο καρκίνο του προστάτη ή ανθεκτικό στον ευνουχισμό, οι οποίοι δεν ανταποκρίνονταν   πλέον στη θεραπεία [1]. 

Δύο κυρίαρχες ανάντεις  κινάσες (upstream kinases) είναι γνωστές  ότι ενεργοποιούν  την AMPK: ηπατική κινάση Β1 (LKB1), έναν καταστολέα όγκου και κινάση κινάσης -2 ασβεστίου-καλμοδουλίνης [calcium-calmodulin kinasekinase-2 (CaMKK2)], έναν προαγωγό  παράγοντα όγκου που υπερεκφράζεται σε πολλούς καρκίνους. 

Ο MacDonald AF και οι συνεργάτες (2018) ερεύνησαν τον τρόπο, με τον οποίο το Zyflamend ενεργοποιεί την AMPK καθορίζοντας τους ρόλους των LKB1 και CaMKK2 με την παρακάτω μέθοδο.

Η ενεργοποίηση  της AMPK προσδιορίστηκε σε κύτταρα CWR22Rv1 που υποβλήθηκαν σε αγωγή με μια ποικιλία αναστολέων LKB1 και CaMKK2 παρουσία και απουσία του Zyflamend και σε κύτταρα LKB1-null HeLa που εκφράζουν ιδιοσυστατικά CaMKK2, μετά από επιμόλυνση με LKB1 φυσικού τύπου ή καταλυτικά νεκρά μεταλλάγματα. Η ανάντης ρύθμιση από το Zyflamend των LKB1 και CaMKK2 διερευνήθηκε με στόχο την πρωτεϊνική κινάση C-zeta (PKCz) και την πρωτεϊνική κινάση που σχετίζεται με το θάνατο (DAPK), αντίστοιχα. 

Αποδείχτηκε ότι η ενεργοποίηση της ΑΜΡΚ από το Zyflamend φαίνεται να είναι LKB1 εξαρτώμενη, ενώ ταυτόχρονα ασκεί ανασταλτική δραστικότητα στην CaMKK2.  

Το Zyflamend απέτυχε στη διάσωση της ενεργοποίησης της AMPK παρουσία φαρμακολογικών και μοριακών αναστολέων της LKB1, αποτέλεσμα που δεν παρατηρήθηκε παρουσία αναστολέων της CaMKK2. 

Χρησιμοποιώντας LKB1-μηδενικά και καταλυτικά νεκρά LKB1-επιμολυσμένα κύτταρα HeLa που εκφράζουν ιδιοσυστατικά το CaMKK2, η ιονομυκίνη (ενεργοποιητής του CaMKK2) αύξησε τη φωσφορυλίωση της AMPK, αλλά το Zyflamend είχε δράση μόνο στα κύτταρα, τα επιμολυσμένα με άγριου τύπου LKB1. 

Το Zyflamend φαίνεται να αναστέλλει την  CaMKK2 με τη μεσολάβηση DAPK φωσφορυλίωσης του CaMKK2 στο Ser511. Αυτό το  αποτέλεσμα εμποδίζεται από έναν αναστολέα DAPK. 

Εναλλακτικά, το Zyflamend μεσολαβεί στην ενεργοποίηση  της LKB1 μέσω αυξημένης φωσφορυλίωσης της PKCz, όπου προκάλεσε μετατόπιση των ΡΚΟζ και LKB1 στα αντίστοιχα δραστικά τους διαμερίσματα σε κύτταρα HeLa μετά από τη θεραπεία. Τροποποιώντας    την καταλυτική δραστικότητα της  LKB1 δεν άλλαξε αυτή τη μετατόπιση.

Η ενεργοποίηση της ΑΜΡΚ με το Zyflamend  γίνεται με τη μεσολάβηση της  LKB1, ενδεχομένως μέσω της  ΡΚΟζ, αλλά ανεξάρτητα από  την CaMKK2 με έναν  μηχανισμό που φαίνεται να περιλαμβάνει DAPK [2].

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Αυτή  είναι η πρώτη απόδειξη ότι τα φυσικά προϊόντα ταυτόχρονα και αντιθετικά ρυθμίζουν ανάντεις κινάσες (upstream kinases), που είναι γνωστό ότι εμπλέκονται στον καρκίνο, μέσω της ενεργοποίησης του AMPK [2].