 Πυρηνικός Παράγοντας-Κάπα Β [NF-κB]
NF-κB[piriniko΄s para΄γοntas-ka΄pa B]
 NF-κB [Nuclear Factor-kappa B]
NF-κB [νιουκλίαρ φάκτορ κάπα Β]
Ερμηνεία:
Ο NF-κB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, πυρηνικός παράγοντας-ελαφρας-αλύσου-ενισχυτής ενεργοποιημένων Β κυττάρων) είναι μια πρωτείνη που ελέγχει τη μεταγραφή του DNA, συνήθως ως απόκριση προς ερεθίσματα, όπως το στρες, οι κυτταροκίνες, οι προαγωγικές ουσίες όγκων, ελεύθερες ρίζες, υπεριώδης ακτινοβολία και βακτηριδιακά και ιικά αντιγόνα [1-3].
O NF-κB είναι ένας μεταγραφικός παράγοντας που συμμετέχει στη ρύθμιση μιας ευρείας ποικιλίας βιολογικών αντιδράσεων, οι οποίες παίζουν σημαντικό ρόλο στην καρκινική επιθετικότητα πολλών τύπων καρκίνου, περιλαμβανομένου του καρκίνου του προστάτη [10].
Τα γονίδια που ρυθμίζονται από τον NF-κB περιλαμβάνουν αυτά που ελέγχουν την απόπτωση, την κυτταρική συγκόλληση, τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, τις έμφυτες και προσαρμοστικές ανοσοαντιδράσεις, τη φλεγμονή, την κυτταρική αντίδραση στο στρες κλπ. [3, 4].
Η κύρια τάξη κυτταρικών στόχων του NF-κB είναι οι χημειοκίνες (IL1α και IFNγ), οι ρυθμιστές της απόπτωσης (Bcl-xL, IAP), οι μεταγραφικοί παράγοντες (G-CSF, GM-CSF) και οι ρυθμιστές του κυτταρικού κύκλου ζωής (cyclin D1, mdm2 [5].
Οι σηματοδοτικές οδοί του NF-κB έχουν στοχευτεί θεραπευτικά για την αντιμετώπιση πολλών καρκίνων. Διάφορα φάρμακα ή αναστολείς εφαρμόζονται κλινικά και ασκούν σημαντικά αποτελέσματα στη σραστηριότητα του NF-κB και την αντικαρκινική δραστηριότητα [4, 5, 6].
Βασικά ο ενεργοποιημένος NF-kB παίζει ζωτικό ρόλο στην παθογένεση και τη θεραπευτική αντίσταση στον καρκίνο της κεφαλής και του τραχήλου, ρυθμίζοντας πολλά γονίδια, περιλαμβανομένων των cyclin D1, Bcl-XL, TRAF1, TRAF2, και mdm2 που δρουν ως προαγωγοί του κύκλου ζωής των κυττάρων και ως ρυθμιστές της απόπτωσηςτης IL-1, -6, -8, TNFα και VEGF ως αγγειογονικοί παράγοντες, των MMP-9, uPA, TIMP ως ρυθμιστών της μετάστασης και του P-glycoprotein και GADD45 ως παραγόντων θεραπευτικής αντίστασης [7].
Σε μια κλινική δοκιμή φάσης Ι στην οποία χρησιμοποιήθηκε μπορτεζμίμπη [bortezomib (αναστολέας πρωτεοσωμίου που αναστέλλει τον NF-kB)] και η σετουξιμάμπη [cetuximab (αναστολέας EGFR)] βρέθηκε ότι είναι μετρίως αποτεσματικά στο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονος ή του καρκίνου της κεφαλής και του τραχήλου [8].
Ο NFκB είναι ένας μεταγραφικός παράγοντας οξειδοαναγωγικά ευαίσθητος, που συχνά υπερεκφράζεται σε καλλιέργειες καρκινικών κυττάρων. Eίναι ο ρυθμιστής κλειδί της κωδικοποίησης των γονιδίων (genes coding) για τους χημικούς μεσολαβητές της φλεγμονής.
Γιαυτό θεωρείται ότι ρυθμίζει μια ποικιλία κυτταρικών λειτουργιών, περιλαμβανομένης της φλεγμονής, των ανοσοαποκρίσεων, της κυτταρικής ανάπτυξης και του κυτταρικού θανάτου.
Ο NFκB ενυπάρχει στο κυτταρόπλασμα, συνδεδεμένος με τον αναστολέα του τον IκB. Άπαξ και απελευθερωθεί ο αναστολέας συμβαίνει φωσφορυλίωση του NFκB, ακολουθούμενη από τη μετατόπισή του στον πυρήνα.
Έχει βρεθεί ότι η γαλλική επιγαλλογατεχίνη του πράσινου τσαγιού [EGCG] ελαττώνει τη συνδετική δραστηριότητα σύνδεσης του NFκB με το DNA και περιορίζει την έκφραση της υποομάδας p65 του NFκB στα καρκινικά κύτταρα του προστάτη [LNCaP cells], που διεγείρονται από τον άλφα παράγοντα νέκρωσης όγκου.
Η υπερέκφραση του NFκB είναι ένας σημαντικός στόχος στον καρκίνο του προστάτη, λόγω της ρύθμισης ποικίλων κατωφερούς ρεύματος στόχων [downstream targets], που περιλαμβάνουν τις πρωτεΐνες της κυκλοοξυγενάσης-2 (COX-2) [9, 10].
Για τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων του μαστού παίζει βασικό ρόλο ο προφλεγμονώδης μεταγραφικός παράγοντας NF-κB. Αυτός ο παράγοντας ρυθμίζει περισσότερα από 500 διαφορετικά γονίδια και διέπει την έκφραση των πρωτεϊνών που εμπλέκονται στις οδούς κυτταρικής σηματοδότησης, με αποτέλεσμα την ανάπτυξη καρκίνων και φλεγμονών.
Για τη θεραπεία του καρκίνου του μαστού μπορούν να χρησιμοποιηθούν χημικές ενώσεις, που είναι ικανές να αναστείλουν τη δράση του NF-κΒ. Η κουρκουμίνη, έχει αποδειχτεί ότι είναι ικανή να επηρεάσει τον πολλαπλασιασμό και την εισβολή των καρκινικών κυττάρων του μαστού μειώνοντας τη βιολογική δραστηριότητα των γονιδίων που προκαλούν τη δράση του NF-κΒ [11, 12].
Ο NF-κB αποτελεί ένα δυνητικό στόχο της χημειοπροφύλαξης. Γιαυτό το λόγο ερευνώνται διάφοροι φυσικοί χημειοπροφυλακτικοί παράγοντες, όπως η κουρκουμίνη για την κλινική αποτελεσματικότητα τους στην καρκινοπροφύλαξη.
Κατανοώντας τις βιοχημικές οδούς που ρυθμίζουν τις λειτουργίες του NF-κB θα καταστεί δυνατή η επινόηση αναστολέων του για τη θεραπεία και πρόληψη του καρκίνου.
Ετυμολογία:
Βιβλιογραφική Τεκμηρίωση:
1. Gilmore TD. Introduction to NF-kappaB: players, pathways, perspectives. Oncogene. 2006;25:6680–6684. [PubMed]
2 Brasier AR. The NF-kappaB regulatory network. Cardiovasc Toxicol. 2006;6:111–130.
3. Perkins ND. Integrating cell-signaling pathways with NF-kappaB and IKK function. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8:49–62.
3. Perkins ND. Integrating cell-signaling pathways with NF-kappaB and IKK function. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8:49–62.
4. Tergaonkar V. NF-kappaB pathway: a good signaling paradigm and therapeutic target. Int J Biochem Cell Biol. 2006;38:1647–1653.
5. Karin M, Yamamoto Y, Wang QM. The IKK NF-kappa B system: a treasure trove for drug development. Nat Rev Drug Discov. 2004;3:17–26.
6. Kim HJ, Hawke N, Baldwin AS. NF-kappaB, and IKK as therapeutic targets in cancer. Cell Death Differ. 2006;13:738–747. [PubMed]
7. Allen CT, Ricker JL, Chen Z, Van Waes C. Role of activated nuclear factor-kappaB in the pathogenesis and therapy of squamous cell carcinoma of the head and neck. Head Neck. 2007;29:959–971.
8. Dudek AZ, Lesniewski-Kmak K, Shehadeh NJ, Pandey ON, Franklin M, et al. Phase I study of bortezomib and cetuximab in patients with solid tumors expressing epidermal growth factor receptor. Br J Cancer. 2009;100:1379–1384. 9. Hastak K, Gupta S, Ahmad N, Agarwal MK, Agarwal ML, Mukhtar H. Role of p53 and NF-κB in epigallocatechin-3-gallate-induced apoptosis of LNCaP cells. Oncogene. 2003;22(31):4851–4859. 10.Chappell W.H., Abrams S.L., Lertpiriyapong K., Fitzgerald T.L., Martelli A.M., Cocco L., Rakus D., Gizak A., Terrian D., Steelman L.S., et al. Novel roles of androgen receptor, epidermal growth factor receptor, TP53, regulatory RNAs, NF-kappa-B, chromosomal translocations, neutrophil-associated gelatinase, and matrix metalloproteinase-9 in prostate cancer and prostate cancer stem cells. Adv. Biol. Regul. 2016;60:64–87. 11.Liu, Q.; Loo, W.T.Y.; Sze, S.C.W.; Tong, Y. Curcumin inhibits cell proliferation of MDA-MB-231 and BT-483 breast cancer cells mediated by down-regulation of NFκB, cyclinD and MMP-1 transcription. Phytomedicine 2009, 16, 916–922. 12. Kim, J.M.; Noh, E.M.; Kwon, K.B.; Kim, J.S.; You, Y.O.; Hwang, J.K.; Hwang, B.M.; Kim, B.S.; Lee, S.H.; Lee, S.J.; et al. Curcumin suppresses the TPA-induced invasion through inhibition of PKCα-dependent MMP-expression in MCF-7 human breast cancer cells. Phytomedicine 2012, 19, 1085–1092.
Συνώνυμα:
Δείτε σχετικές φωτογραφίες της Google »
© Δρ. Δημήτριος Ν. Γκέλης, Ιατρός, Ωτορινολαρυγγολόγος, Οδοντίατρος,
Διδάκτωρ Πανεπιστημίου Αθηνών
Άλλες λέξεις στην κατηγορία Μοριακή βιολογία:
|
